Гены и диабет 2 типа

В настоящее время благодаря развитию молекулярных методов исследования разработано уже около 200 тестов, позволяющих выявлять наследственные предрасположенности к различным заболеваниям. Следует отметить, что исследования, направленные для выявления предрасположенности к развитию заболеваний, не ставят целью поставить диагноз, они лишь указывают на наличие генов, которые ассоциированы с заболеваниями.

Развитие молекулярно-генетических методов в современной биологии позволяет детально раскрыть патобиохимические причины появления заболеваний (врожденных, приобретенных), использовать их в диагностике и способствуют продвижению в медицинскую практику новых способов коррекции. «Генетические маркёры» сахарного диабета Показано, что ряд заболеваний может передаваться по наследству, а у части популяции имеются предпосылки для возникновения того или иного заболевания. Были обнаружены гены и их белковые продукты, которые отвечают за развитие таких заболеваний. В лабораторной практике иногда их называют «генетическими маркерами». Изучение таких маркёров дает возможность выделить группы различного риска развития заболеваний, и в частности, сахарного диабета. Такой подход может упростить раннюю диагностику заболевания (риск развития заболевания), до проявления основных клинических признаков. При помощи генетических маркёров можно выявить группы людей с наличием риска развития диабета.

Это является важным этапом диагностики диабета, поскольку в сочетании с традиционными методами (определение глюкозы, гликированного гемоглобина, гормонов, выявление аутоантител) приводит к улучшению диагностики заболевания еще до проявления выраженных клинических симптомов заболевания и помогает разработке поведения человека и принятия профилактических мер. Помимо моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в определенном гене, ответственным за кодирование какого-либо белка, часть заболеваний является мультифакторными или сложно наследуемыми. Это означает, что заболевание может реализоваться в результате деятельности нескольких генов, а также в результате воздействия других причин, например, воздействия окружающей среды. К мультифакторным заболеваниям относят: сахарный диабет, остеопороз, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования. К генетически детерминируемым состояниям можно отнести ожирение, склонность к алкоголизму.

Хорошо известно, что информация об организме человека хранится в структуре ДНК. Структура белков (структурных, регуляторных) закодирована в генах, располагающихся в ДНК, которые в свою очередь находятся в хромосомах.

Все люди обладают одним и тем же набором хромосом, в которых расположены схожие гены, отвечающие за продукцию тех или иных белков. Однако, эта «одинаковость» в процессе изучения генома оказалась не полной. В ходе эволюции один и тот же ген у различных особей приобрел мутации. Это привело к тому, что появились полиморфизмы генов (разнообразие).

Полиморфными называют гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями (аллелями), а это, в свою очередь, обусловливает разнообразие признаков внутри вида.

Термин «генетический полиморфизм» обозначает разнообразие частот аллелей. Генетический полиморфизм, фактически происходит в результате замены одного нуклеотида на другой в различных участках генома человека: интронах, экзонах и других участках ДНК. Это определяет огромное число различий генов. В течение жизни человека эти различия могут реализоваться: 

1. фенотипически (например, цвет кожи, волос); 

2. в проявлении сложно-наследуемых (мультифакторных) заболеваний (ожирение, остеопороз, диабет и др.); 

3. в виде моногенных заболеваний (например: муковисцидоз, синдром Жильбера).

Гены в каждом организме представлены двумя аллелями. Один наследуется от отца, а другой — от матери. В том случае, когда у ребенка оба аллеля одинаковые, то особь является гомозиготной по этому гену, если аллели различные-то организм гетерозиготный.

Считается, что различные аллели произошли в результате мутаций от единого аллеля-предшественника в течение эволюции. В большинстве случаев они отличаются друг от друга заменой одного нуклеотида в молекуле ДНК. Такая замена (мутация) может не приводить к изменению функциональных свойств белка, закодированного в этих генах, и белки, кодируемые разными аллелями одного гена, сохраняют одинаковые свойства. Но в ряде случаев, такая замена является существенной, и продукт гена приобретает новые свойства, что может отразиться на всей цепочке биохимических реакций (например, снижение активности ферментов). Таким образом, наша генетическая система представляет собой комбинацию многочисленных генов, и в ряде случаев их комбинация может спровоцировать развитие заболеваний.

Роль генетики в диагностике заболеваний

В настоящее время благодаря развитию молекулярных методов исследования разработано уже около 200 тестов, позволяющих выявлять наследственные предрасположенности к различным заболеваниям. Следует отметить, что исследования, направленные для выявления предрасположенности к развитию заболеваний, не ставят целью поставить диагноз, они лишь указывают на наличие генов, которые ассоциированы с заболеваниями.

Развитие молекулярно-генетических методов в современной биологии позволяет детально раскрыть патобиохимические причины появления заболеваний (врожденных, приобретенных), использовать их в диагностике и способствуют продвижению в медицинскую практику новых способов коррекции.

«Генетические маркёры» диабета

Показано, что ряд заболеваний может передаваться по наследству, а у части популяции имеются предпосылки для возникновения того или иного заболевания. Были обнаружены гены и их белковые продукты, которые отвечают за развитие таких заболеваний. В лабораторной практике иногда их называют «генетическими маркерами». Изучение таких маркёров дает возможность выделить группы различного риска развития заболеваний, и в частности, диабета. Такой подход может упростить раннюю диагностику заболевания (риск развития заболевания), до проявления основных клинических признаков.

При помощи генетических маркёров можно выявить группы людей с наличием риска развития диабета. Это является важным этапом диагностики диабета, поскольку в сочетании с традиционными методами (определение глюкозы, гликированного гемоглобина, гормонов, выявление аутоантител) приводит к улучшению диагностики заболевания еще до проявления выраженных клинических симптомов заболевания и помогает разработке поведения человека и принятия профилактических мер.

Помимо моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в определенном гене, ответственным за кодирование какого-либо белка, часть заболеваний является мультифакторными или сложно наследуемыми. Это означает, что заболевание может реализоваться в результате деятельности нескольких генов, а также в результате воздействия других причин, например, воздействия окружающей среды. К мультифакторным заболеваниям относят: сахарный диабет, остеопороз, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования. К генетически детерминируемым состояниям можно отнести ожирение, склонность к алкоголизму.

Генетика сахарного диабета второго типа

Генетические факторы наиболее четко прослеживаются в случае диабета второго типа. Уже обнаружено около 20 генов, полиморфизмы в которых являются факторами риска возникновения диабета второго типа.

Генетическая предрасположенность к диабету носит семейный характер, и часто с сопутствующим ожирением. Ряд обнаруженных полиморфизмов в генах является предрасполагающим фактором риска развития сахарного диабета второго типа. Продукты этих генов (белки) являются регуляторами в обмене глюкозы. В генах закодирована структура белков, опосредовано ответственных за гомеостаз глюкозы. Часть полиморфизмов в этих генах может приводить к нарушению нормального обмена глюкозы. Например, полиморфизм в гене ADAMTS9 приводит к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, а повышенная экспрессия продукта гена TCF7L2 ведет к нарушению толерантности к глюкозе и опосредовано к снижению секреции инсулина. В генах KCNJ11 и KCNQ1 заключена информация о структуре белков, опосредовано участвующих в регуляции секреции инсулина. Нарушение структуры этих белков (вариант 23К гена KCNJ11) приводит к снижению выброса инсулина при повышении концентрации глюкозы.

В оценке возможности развития сахарного диабета определенную роль имеет место изучение полиморфизмов в системе HLA (human leucocyte antigens). Антигены гистосовместимости (HLA-комплекс) — система человека, состоящая из комплекса генов и их продуктов (белков), выполняющих различные биологические функции, и в первую очередь, обеспечивающих генетический контроль иммунного ответа и взаимодействие между собой клеток, которые реализуют этот ответ.

К генам HLA второго класса относятся несколько десятков генов, обнаруженных у человека. Гены HLA II класса расположены на B-лимфоцитах, активированных T-лимфоцитах, моноцитах. Эти клетки продуцируют белки с определенными свойствами, которые необходимы в регуляции распознавания чужеродных молекул.

При исследовании аллелей ряда генов HLA, особенно с частотой встречаемости генов HLA второго класса, обнаружилась взаимосвязь их наличия и повышенного риска возникновения таких заболеваний как сахарный диабет, аутоиммунные заболевания. Было обнаружено, что часть аллельных вариантов генов HLA II класса ассоциированы с повышенным риском развития сахарного диабета первого типа.

К генам HLA II класса, имеющим наибольшее клиническое значение относятся три гена — DQA1, DQB1 и DRB1.

DQA1, DQB1 и DRB1 — так называются гены, кодирующие белки тканевой совместимости II класса — DQ и DR. Многие больные сахарным диабетом являются носителями некоторых аллелей HLA-DR3 и HLA-DR4. Поскольку сахарный диабет является заболеванием с наследственной предрасположенностью, то изучение комбинаций этих генов является способом предварительной оценки возможности (рискв, а) развития этого заболевания.

Молекулярно-биологические приемы диагностики сахарного диабета постоянно совершенствуются и вводятся в клиническую практику. Все полученные данные нужно оценивать с врачом-генетиком, учитывая другие клинические и лабораторные данные.

Источник: medaboutme.ru

Определение генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа является чрезвычайно трудной задачей, так как существует множество генов, вовлеченных в его развитие, каждый из которых имеет небольшой вклад в развитие заболевания. В целом гены, ассоциированные с сахарным диабетом 2 типа, могут быть разделены на «диабетогенные» (определяют инсулинорезистентность или снижение секреции инсулина) и неспецифические гены или гены-пособники (регулируют аппетит, энергозатраты, накопление внутриабдоминального жира и др.). Кроме того, большую роль в развитии сахарного диабета 2 типа играют факторы внешней среды и образа жизни. Немаловажное значение в развитии ожирения и сахарного диабета 2 типа имеют особенности пищевого поведения, находящиеся под генетическим контролем или формирующиеся в силу семейных традиций, а также малоподвижный образ жизни.
Психоэмоциональные стрессы приводят к срыву компенсаторных механизмов, манифестации и усугубляют течение заболевания.

К настоящему времени методом геномного анализа ассоциаций выявлено более 15 генов, вовлеченных в патогенез сахарного диабета 2 типа. Это гены, определяющие пониженный уровень секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, и гены, ответственные за пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Гены, определяющие снижение функциональных возможностей b-клеток. Одна из главных причин развития сахарного диабета 2 типа — пониженная секреция инсулина b-клетками поджелудочной железы, по всей видимости, в большой степени связана с определенными аллелями генов KCNJ11 и АВСС8, кодирующих соответственно белок Kir6,2 и рецептор сульфонилмочевины SURL Эти два белка формируют в мембране b-клеток поджелудочной железы регулируемый канал транспорта ионов калия, функционирование которого зависит от концентрации АТФ.

При низком уровне глюкозы в крови и соответственно низкой концентрации АТФ внутри b-клеток калиевый канал открыт, и за счет функционирования этого канала создается мембранный потенциал, препятствующий проникновению внутрь b-клетки ионов кальция.

После повышения концентрации глюкозы в крови она начинает проникать в b-клетки за счет пассивной диффузии по градиенту концентрации, которая усиливается переносчиком глюкозы типа 2. Внутри клетки глюкоза фосфорилируется глюкокиназой до глюкозо-6-фосфата и метаболизируется до АТФ посредством гликолиза или через цикл Кребса в митохондриях. Повышение концентрации АТФ ведет к закрытию калиевого канала и деполяризации клеточной мембраны. Это, в свою очередь, приводит к открытию кальциевого канала и повышению концентрации ионов кальция внутри b-клеток, что способствует движению гранул, содержащих инсулин, через мембрану b-клеток и секреции инсулина в кровоток. Таким образом, калиевые каналы играют существенную роль в стимулируемой глюкозой секреции инсулина и являются точкой приложения действия сахароснижающих сульфонилмочевинных препаратов, которые увеличивают секрецию инсулина.

Предполагается, что высокая частота этих полиморфных маркеров в популяции может являться одной из причин высокого риска развития сахарного диабета 2 типа в общих популяциях. Ряд активирующих мутаций этих генов лежит в основе развития неонатального сахарного диабета, также чувствительного к действию сульфонилмочевинных препаратов. Ген транскрипционного фактора 7 TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, который является основной частью пути Wnt, участвующий в регуляции механизмов роста, развития и функционирования различных клеток, включая b-клетки поджелудочной железы. Предполагается, что участие этого гена в развитии сахарного диабета 2 типа может выражаться в виде прямого сокращения функции b-клеток либо косвенного воздействия через изменение секреции глюкагоноподобного пептида-1.

Среди других генов, участвующих в снижении функции инсулярного аппарата, к настоящему времени выделяют следующие:
• ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 — SLC30A8;
• ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 — CDKALJ;
• гены — ингибиторы циклинзависимых киназ — CDKN2A и 2В;
• ген белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 — IGF2BP2;
• ген Я HEX — кодирует транскрипционный фактор, участвующий на эмбриональной стадии в образовании поджелудочной железы и печени;
• ген IDE — кодирует инсулиназу — фермент, который участвует в процессах деградации инсулина и других пептидных гормонов.

Гены, ответственные за пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
• Ген PPARG вовлечен в дифференцирование и функцию адипоцитов. Его полиморфный маркер Рго12А1а ассоциирован с пониженной чувствительностью периферических тканей к действию инсулина. Доминантная отрицательная мутация области белка, связанной с лигандом, как показали исследования, привела к частичной липодистрофии, тяжелой инсулинорезистентности, диабету и гипертонии раннего начала.
• Ген белка адипонектина ADIPOQ кодирует выработку белка адипонектина клетками белой жировой ткани. Пониженная концен¬трация адипонектина является одной из причин развития инсулинорезистентиости. В связи с этим ген A DIPOQ рассматривался как один из генов-кандидатов, определяющих предрасположенность не только к пониженной чувствительности периферических тканей к действию инсулина, но и к развитию сахарного диабета 2 типа.
• Гены, кодирующие рецепторы к адипонектину, — AD1PORI и -2. (Исследования только начаты, и надежных данных пока не получено.)

И наконец, ген, ассоциированный с ожирением и увеличением массы жировой ткани, функциональная роль которого в развитии ожирения до сих пор не совсем ясна. Однако ген FTO интересен тем, что является единственным геном, аллельные варианты которого предрасполагают к развитию сахарного диабета 2 типа и ассоциируют одновременно с массой тела. Ассоциация с индексом массы тела была обнаружена и у детей, и у подростков в возрасте старше 7 лет.

Исследования, направленные на изучение предрасполагающих к развитию сахарного диабета 2 типа у детей и подростков, слишком малы по объему, чтобы позволить сделать надежные выводы. На сегодняшний день, к сожалению, гены предрасположенности к сахарному диабету 2 типа, описанные у взрослых, не были изучены в детской популяции.

Аллельный вариант G3I9S гена HNF1A оказался единственным подтвержденным предрасполагающим маркером, высоко ассоциированным с развитием сахарного диабета 2 типа у детей и подростков в Oji-Cree, канадцев по происхождению. Гомозиготное состояние данного аллельного варианта встречалось у детей с диабетом в 4 раза чаще, чем у взрослых пациентов. Это исследование поддерживает гипотезу, что в пределах одной популяции маркеры предрасположенности к сахарному диабету 2 типа у детей будут такими же, как у взрослых данной популяции, однако они будут иметь более высокий генетический груз.

Статьи из раздела Сахарный диабет у детей на эту тему:

Диабетический кетоацидоз
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диетотерапия
Клинические особенности
Лечение сахарного диабета 2 типа у детей