На крысах диабета 2 типа
2020-02-26T15:38
2020-02-27T10:23
https://ria.ru/20200226/1565236035.html
Ученые полностью вылечили диабет у мышей стволовыми клетками
https://cdn25.img.ria.ru/images/155159/83/1551598383_0:160:3072:1888_1036x0_80_0_0_99a80a9fd61b60253ec5839edde9cedb.jpg
РИА Новости
https://cdn22.img.ria.ru/i/export/ria/logo.png
РИА Новости
https://cdn22.img.ria.ru/i/export/ria/logo.png
15:38 26.02.2020 (обновлено: 10:23 27.02.2020)
МОСКВА, 26 фев — РИА Новости. Американские ученые разработали новую методику лечения сахарного диабета стволовыми клетками. Результаты эксперимента на лабораторных мышах подтвердили его высокую высокую эффективность — всего за две недели мышей вылечили от тяжелой формы диабета стволовыми клетками человека. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале Nature Biology.
Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе нашли способ превращения плюрипотентных стволовых клеток человека в бета-клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Когда эти клетки были трансплантированы мышам, у которых была спровоцирована острая форма диабета, животные быстро излечились.
«У этих мышей был очень тяжелый диабет с показаниями уровня сахара в крови более 500 миллиграммов на децилитр крови — уровнем, смертельным для человека, — приводятся в пресс-релизе университета слова руководителя исследования, биомедицинского инженера Джеффри Миллмана (Jeffrey Millman). — Когда мы дали мышам инсулин-секретирующие клетки, в течение двух недель их уровень глюкозы в крови нормализовался».
Плюрипотентные стволовые клетки — это, по сути, бланковые недифференцированные клетки, способные перерастать в другие виды клеток организма. Использование этого потенциала в контексте диабета означает, что исследователи могут разработать способы настройки стволовых клеток для превращения их в инсулин-продуцирующие клетки, которых не хватает диабетикам, помогая им контролировать уровень сахара в крови и оставаться здоровыми.
Ученые из лаборатории Джеффри Миллмана занимаются этой проблемой не один год. В 2016 году они разработали способ производства инсулин-секретирующих клеток, которые функционируют в ответ на глюкозу, из стволовых клеток, полученных от пациентов с диабетом первого типа. Затем они выяснили, как повысить уровень секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, полученных из стволовых клеток. В данном исследовании они решали еще одну задачу: как уменьшить количество «нецелевых» ячеек, образующихся из стволовых клеток параллельно с «целевыми» бета-клетками. «Нецелевые» клетки, хотя они и не являются вредными, снижают эффективность лечения стволовыми клетками.
«Общая проблема заключается в том, что когда вы пытаетесь превратить человеческую стволовую клетку в инсулин-продуцирующую бета-клетку, или нейрон, или сердечную клетку, вы также производите другие клетки, которые вам не нужны, — объясняет ученый. — В данном случае мы можем случайно получить другие типы клеток поджелудочной железы или печени».
Авторы обнаружили, что факторы транскрипции, которые заставляют стволовые клетки превращаться в клетки поджелудочной железы, связаны с состоянием клеточного цитоскелета — структуры поддержки внутри клеток, состоящей из различных белковых волокон. Один из этих белков — актин — играет важную роль в клеточной функции и, как оказалось, в дифференциации стволовых клеток.
Ингибируя полимеризацию актина в цитоскелете, ученые смогли добиться лучшей дифференцировки и получить больше бета-клеток, которые при этом эффективнее функционировали. У некоторых мышей после двухнедельного курса лечения стволовыми клетками, нормальный уровень сахара в крови оставался более года, а мыши из контрольной группы, не получавшие лечения, в конечном итоге умерли от диабета.
Новая методика может иметь большие перспективы для лечения диабета в будущем, если результаты, полученные в эксперименте с мышами, будут успешно воспроизведены на людях. Те же манипуляции с цитоскелетными белками, показали, что с помощью аналогичного подхода можно улучшить потенциал использования стволовых клеток для выращивания клеток печени, пищевода, желудка и кишечника. Если это так, разработанная авторами методика поможет улучшить лечение стволовыми клетками и при других видах патологий, а не только при диабете.
«В целом наше исследование подчеркивает, что динамика цитоскелета работает синергетически с растворимыми биохимическими факторами для регуляции судьбы эндодермальных клеток, открывая новые возможности для улучшения результатов дифференцировки», — пишут авторы в своей работе.
Ученые отмечают, что, прежде чем применять новую методику для лечения людей, страдающих диабетом, ее нужно тестировать на более крупных животных в течение длительного периода времени.
Источник
Ученые из Washington University School of Medicine сообщают, что подтвердивший свою эффективность метод лечения диабета 1 типа дает хорошие результаты и при лечении диабета 2 типа.
Это открытие имеет большое практическое значение, поскольку число людей, страдающих от диабета 2 типа, в 20 раз превышает число больных ювенильным диабетом. Во всем мире сейчас около 200 миллионов диабетиков, и с каждым годом их становится все больше.
Работа выполнена на крысиной модели заболевания, но, видимо, после дополнительных исследований ее результаты будут применимы и к людям.
Лечение диабета 1 типа заключается в трансплантации предшественников инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, полученных из эмбрионов свиньи. В предыдущих работах этой группы исследователей было показано, что можно так трансплантировать эти клетки, чтобы они не вызывали иммунного отторжения; иммунносупрессоры при этом не применялись. Когда предшественники дифференцируются в вырабатывающие инсулин клетки, они позволяют поддерживать в крови нормальный уровень глюкозы, таким образом излечивая диабет.
Ученые использовали не эмбриональные стволовые клетки, а тканевые стволовые клетки из зачатков соответствующих органов – в данном случае из зачатка поджелудочной железы эмбрионов свиньи на ранних стадиях развития. Такие клетки «невидимы» для иммунной системы крыс и не вызывают реакции отторжения.
В данной работе на крысах моделировали диабет 2 типа. Трансплантация тех же клеток, что использовались в предыдущих исследованиях, также не вызывала иммунного отторжения и ее результатом было излечение диабета.
Одно из различий между разными типами диабета состоит в феномене инсулинрезистентности, характерном только для диабета 2 типа. Если при диабете 1 типа разрушаются инсулин-продуцирующие клетки и из-за недостаточного количества инсулина в крови растет концентрация глюкозы, то при диабете 2 типа инсулина может быть вполне достаточно, но клетки не чувствительны к нему, в результате чего глюкоза не проникает в них и растет ее концентрация в крови. Поджелудочная железа вынуждена вырабатывать все больше инсулина, из-за чего получает необратимые повреждения – и в конечном итоге неудовлетворенная потребность в инсулине становится еще больше.
Оказалось, что трансплантированные клетки не только регулируют уровень сахара в крови, вырабатывая инсулин, но и уменьшают инсулинрезистентность. Было показано, что у этих крыс работает именно инсулин, вырабатываемый донорскими клетками; их собственные инсулин-продуцирующие клетки атрофировались.
Известно, что у людей свиной инсулин работает так же хорошо, как человеческий. Проблема в том, что при инъекциях инсулина не удается добиться такого же хорошего контроля содержания глюкозы в крови, как это бывает при естественном выделении инсулина клетками поджелудочной по принципу обратной связи. Поэтому практически неизбежно возникают различные осложнения диабета. Трансплантированные инсулин-продуцирующие клетки начинают секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови и таким образом сохраняют эту концентрацию в пределах нормы, что позволяет избежать осложнений.
Лечить диабет методом трансплантации островковых клеток и целой поджелудочной железы пытаются уже давно, но донорских органов хватает только 1% нуждающихся. Это одна из причин того, что такие трансплантации проводят только больным диабетом 1 типа. Кроме того, во избежание отторжения после трансплантации приходится применять иммуносупрессию, и вылеченные от диабета пациенты получают взамен подавленную иммунную систему.
Если полученные из свиных эмбрионов стволовые клетки будут так же «невидимы» для человеческой иммунной системы, как и для крысиной, их можно будет использовать для трансплантации без иммуносупрессии. Кроме того, что этот метод пригоден для лечения диабета обоих типов, свиные клетки являются практически неисчерпаемым источником.
Ученые продолжили свои опыты на приматах – пока что получены только предварительные результаты, но они обнадеживают. У обезьян свиные стволовые клетки тоже работают, что дает основания надеяться в ближайшем будущем перейти к клиническим испытаниям.
Материалы исследования представлены в статье Rogers SA, Chen F Talcott, M, Liapis H, Hammerman MR. Glucose tolerance normalization following transplantation of pig pancreatic primordia into non-immunosuppressed diabetic ZDF rats. Transplant Immunology, 2006
https://www.cmbt.su/ по сообщению EurekAlert!
Источник
Как вы знаете, диабет и его осложнения стали критичны для пациентов с новой вирусной инфекцией: наибольшая смертность наблюдается именно среди диабетиков, если верить официальным данным.
Долгое время, если вы следили за сообщениями Оперштаба, в России тоже давали более расширенную сводку, где перечисляли сопутствующие заболевания:
Сейчас от таких сводок отказались, и данные поступают в урезанном виде без уточнения сопутствующих патологий. Однако все помнят, что диабет систематически появлялся в этих скорбных перечислениях.
При этом, насколько я могу судить, в случае с диабетом Ковид не различает возрастов: и, если раньше отмечалось, что в особой группе риска находятся взрослые пациенты, то с диабетом наблюдались летальные исходы и в молодом возрасте: до 40 лет.
Вчерашняя печальная новость о молодом враче, который скончался в 26 лет, еще не успела обрасти слухами, однако в ряде профильных сообществ пишут, что мужчина также был диабетиком.
Что мне не удалось узнать
Я пока не нашел достаточно объемных и вменяемых данных по поводу разделения на 2 тип и 1 тип, потому что 1 тип менее распространен. Плюс я не увидел пока в авторитетных источниках наблюдений за течением болезни у диабетиков детского возраста, которые как раз в большинстве своем имеют 1 тип диабета.
Что мне удалось найти
Достаточно обширную выборку из Китая по наблюдения за пациентами с диабетом 2 типа. Были проанализированы данные 7337 положительных пациентов.
Из них подтвержденный ранее СД2 типа был у 952 человек. Также 7 пациентов имели в анамнезе СД1 типа, несколько человек были с гестационным СД и 1 пациент с диабетом, вызванным лекарственными средствами.
Средний возраст участников в данной группе составил 62 года, а средний Индекс Массы Тела 24,7. От появления первых симптомов заболевания до поступления в стационар в среднем проходило ок. 10 дней.
В процессе исследования еще порядка 100 человек было отсеяно из выборки. В результате данные базируются на наблюдении за 810 пациентами.
Что выявили ученые
Меньший риск смертности обнаружен в группе с хорошим уровнем сахара в крови. Его определили диапазоном от 3,9 до 10 ммоль. Наибольшая смертность среди пациентов с диабетом обнаруживалась в группе, где уровень сахара превышал 10 ммоль.
Таких пациентов оказалось большинство: 528 человек против 282!
Что косвенно также объясняет и частые упоминания диабета как ведущей патологии!
Почему это происходит?
Ученые выявили несколько закономерностей. Так, цитирую, они отмечают, что по сравнению с «недиабетической группой», диабетики имеют лимфопению (44,5% по сравнению с 32,6%), более высокое соотношение уровня лейкоцитов (11,3% против 6,6%) и нейтрофилов (17,2% против 9,9%)
В то же время повышены сывороточные маркеры, свидетельствующие о воспалении (С-реактивный белок, (57,0% против 42. 4%) и прокальцитонин (33,3% против 20,3%).
В группе с пациентами, у которых СД2, чаще наблюдались нарушения функций почек (12% против 5%). Также обнаружилось, что уровень кислорода в крови меньше нормального значения (95%) также чаще всего наблюдался в диабетической подгруппе.
По сравнению с пациентами без СД2 в данной группе чаще наблюдались острые повреждения сердца, ОРДС, повреждения почек, септический шок и др.
Контролируемый сахар vs Неконтролируемый
При этом при сравнении двух групп диабетиков: с хорошо контролируемой глюкозой и плохо контролируемой глюкозой данные особенности имели почти аналогичный разброс в процентах.
У тех, чей уровень сахара в крови был близок к норме реже встречалась лимфопения, сопутствующие нарушения в работе сердца, почек, уровень кислорода в крови также реже опускался ниже порогового значения.
При том, что другие параметры были схожими: например, возраст пациентов, тип телосложения, ИМТ.
Таким образом медики полагают, что ключевым фактором, влияющим на риск смертности при диабете выступает контроль уровня сахара в крови. Пациенты с меньшим риском имели уровень глюкозы в диапазоне от 3,9 до 10 ммоль.
Берегите себя!
Похожее:
Источник
Role of Insulin Resistance in the Pathogenesis and Development of Type 2 Diabetes in WBN/Kob-Leprfa Rats
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942958/
WBN / Коб-Leprfa
(fa / fa) крысы были идентифицированы как новая модель для животных типа 2
диабета (T2DM), поскольку они характеризуются нарушенной секрецией инсулина поджелудочной железы и
сильная резистентность к инсулину Наше предыдущее исследование продемонстрировало нарушение секреции инсулина и
его участие в гипергликемии у крыс fa / fa. Настоящее исследование
направленных на выяснение роли резистентности к инсулину в развитии и прогрессировании
диабет у этих животных. Troglitazone (TGZ) использовали в качестве сенсибилизатора инсулина. инсулин
резистентность и секреторная способность инсулина измерялись с помощью оценки модели гомеостаза
резистентности к инсулину и площади под кривой концентрации крови в плазме для плазмы
уровни инсулина после внутривенного тестирования толерантности к глюкозе, соответственно.
крысы fa / fa проявили выраженную резистентность к инсулину между 5 и 11 неделями
возрастом, по сравнению с сопоставимыми по возрасту крысами Wistar. Секреторная способность инсулина
крысы fa / fa были выше, чем у крыс Wistar в возрасте 5 недель, но
уменьшилось на 50% в возрасте от 9 до 11 недель. Крыс fa / fa кормили
стандартная диета с или без 0,2% мас. / мас. TGZ в течение 4 недель. Обработка ТГЗ значительно
улучшенная инсулинорезистентность, гипергликемия и гипертриглицеридемия в обеих профилактических
и терапевтические исследовательские группы. Эти результаты показывают, что резистентность к инсулину заметно
участвующих в развитии и прогрессировании T2DM у крыс fa / fa.
Сахарный диабет можно широко классифицировать по типу 1 и типу 2. Хотя диабет типа 1
которые, как полагают, вызваны абсолютным отсутствием секреции инсулина, связанного с разрушением
из панкреатических β-клеток, основные причины сахарного диабета 2-го типа (T2DM) считаются
инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина [5].
В последние годы быстрый рост распространенности диабета стал серьезной проблемой
во всем мире [20]. Это увеличение диабета оправдывает
разработка новых антидиабетических препаратов. Использование животных моделей имеет важное значение при проведении
фармакологическое тестирование, относящееся к эффективности лекарственного средства, и для выяснения патофизиологии
диабет.
Известно, что у самцов крыс WBN / Kob развивается широкий спектр патологических состояний, таких как
панкреатические эндокринные расстройства и хронический панкреатит, которые не связаны с ожирением
[12, 16].
Akimoto et al. [1] недавно создал
fa / fa congenic rat путем введения гена ожирения
(Leprfa) к крысам WBN / Kob дикого типа через спаривание, создавая
новую модель диабета крыс. Эти крысы представляют собой многофакторную унаследованную модель
диабет: они развивают диабет спонтанно, в основном страдают ожирением и проявляют патологические
таких как гипергликемия и панкреатит. Однако вклад ослабленных
секрецию инсулина и резистентность к инсулину к развитию и прогрессированию диабета в
эти животные еще не полностью поняты.
В предыдущем исследовании мы продемонстрировали участие нарушенной секреции инсулина в
развитие гипергликемии у крыс fa / fa [7]. Целью настоящего исследования было изучение роли резистентности к инсулину в
патогенез и развитие T2DM у крыс fa / fa.
Животные: самцы крыс fa / fa и совпадающие с возрастом мужчины крысы Wistar
(Japan SLC, Inc., Hamamatsu, Япония) размещали в пластиковых клетках и получали стандартный
(CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd., Токио, Япония). Вода была
при условии ad libitum, и комнатная температура контролировалась при 23 ± 3 ° C с
влажность составляет 55 ± 5%. Комната была освещена между 07:00 и 19:00 в день. Все крысы были
обработанных в соответствии с экспериментальными рекомендациями животных Университета Азабу.
Возрастные изменения в секреторной способности инсулина и резистентности к инсулину:
Внутривенные тесты на толерантность к глюкозе (IVGTT) проводили, как описано ранее [7], в 5, 9- и 11-недельном fa / fa и
Крыс Wistar (5 крыс в группе). После 16-часового ночного голодания животных анестезировали
с пентобарбиталом натрия (50 мг / кг, внутрибрюшинно). Образец крови натощак (0,2 мл)
был собран из яремной вены в гепаринизированную трубку для измерения базовой линии
глюкозы и инсулина и 0,5 г / кг глюкозы (20% мас. / об., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo,
Япония) затем вводили в бедренную вену. Образцы крови (0,2 мл) были
взятых 2, 5, 10 и 20 мин после инъекции глюкозы. Наконец, образец крови (3
мл) для химического анализа собирали из брюшной полости вены в
гепаринизированная трубка. Образцы крови центрифугировали при 3000 × g в течение 15 мин
при 4 ° С, и плазму удаляли и замораживали для последующего анализа.
Эффекты TGZ на крысах fa / fa: крысы fa / fa (n = 30) были
разделенных на 4 группы: (1) группы ТГЗ (n = 8) и (2) контроля (n = 8) в профилактическом исследовании;
(3) TGZ (n = 7) и группы контроля (n = 7) в терапевтическом исследовании. Крысам TGZ
диета крысиного чау, смешанная с 0,2% мас. / мас. TGZ (Daiichi-Sankyo Co., Ltd., Токио, Япония) для 4
недель, начиная с 7-недельного возраста для профилактической группы и в возрасте 12 недель для
терапевтическая группа. Образцы крови собирали еженедельно из хвостовой вены во время
экспериментальный период и IVGTT проводились в конце каждого эксперимента.
Биохимический анализ крови: уровни общего холестерина (T-Chol),
триглицериды (ТГ) и неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA) в гепаринизированной плазме
с использованием автоматического анализатора (JCA-BM 2250, JEOL Ltd., Токио, Япония). Плазменное иммунореактивное
инсулина измеряли с использованием набора для анализа иммуносорбента с ферментом, связанного с инсулином крысы (Morinaga
Институт биологической науки, Инк., Иокогама, Япония).
Площадь под кривой (AUC) для глюкозы в плазме и плазменного инсулина, которая представляла собой
общего уровня глюкозы и общей секреции инсулина, соответственно, от 0 до 20 мин во время
IVGTT, определяли в соответствии с трапециевидным правилом. AUC уровней инсулина в крови
обнаруженный во время IVGTT, использовался как показатель секреторной способности инсулина поджелудочной железы
β-клеток. Уровни глюкозы в плазме натощак и уровни инсулина использовали для расчета
модель гомеостаза для оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR), мера
состояние резистентности к инсулину [10].
Статистический анализ: результаты были рассчитаны как среднее ± SEM.
Для статистического анализа использовался t-критерий ученика; уровень
значение было установлено при P
Сравнение между крысами fa / fa и крысами Wistar: уровни глюкозы в плазме
крыс fa / fa были сопоставимы с крысами крыс Wistar в возрасте 5 недель,
но в то время как уровни оставались постоянными у крыс Wistar, они выросли в fa / fa
крыс, чтобы стать значительно выше в возрасте от 9 до 11 недель
(P
HOMA-IR, представляющий резистентность к инсулину, показал практически постоянное значение как в
крысы fa / fa и Wistar в возрасте от 5 до 11 недель. В течение
однако, значения HOMA-IR крыс fa / fa были
значительно выше, чем у крыс Wistar (P
AUC уровней инсулина в крови, представляющих секреторную емкость инсулина, была
значительно выше у крыс fa / fa, чем у крыс Wistar в возрасте 5 недель
(59,7 ± 4,8 мин · нг · мл-1 против 130,7 ± 6,2
мин · нг · мл-1; P
Профилактический TGZ: среднее потребление пищи TGZ и контрольных групп было
существенно не различаются (группа ТГЗ, 23,1 ± 1,2 г / сут, контрольная группа, 26,1 ± 1,5
г / день).
У 7-недельных крыс fa / fa уровни глюкозы в крови TGZ и контроль
группы были сопоставимы (группа TGZ, 208,1 ± 21,2 мг / дл, контрольная группа, 205,3
± 32,6 мг / дл). В контрольной группе уровень глюкозы в крови быстро повышался
после 8-недельного возраста и достигали 541,1 ± 6,0 мг / дл в течение 11 недель
возраст. Напротив, в группе TGZ не было увеличения уровня глюкозы в крови после 7
недель. Вместо этого уровни уменьшались до приблизительно 100 мг / дл, и
уменьшенные уровни поддерживались до 11 недель (рис.2AFig. 2. Изменения в уровнях глюкозы в плазме (А) и инсулине (В) у крыс fa / fa
во время профилактического исследования; изменения уровня глюкозы в плазме (C) и инсулина (D) на
внутривенное тестирование толерантности к глюкозе (IVGTT); Значения HOMA-IR (E) и AUC крови
уровень инсулина (F) в конце профилактического исследования. ○, □: контрольная группа; ●, ■:
троглитазона (ТГЗ). Численные значения приведены как среднее ± SEM; а:
Р
Уровень глюкозы в крови достиг максимума как в контрольной, так и в TGZ-группах через 2 — 5 мин после глюкозы
погрузка. Уровни уровня глюкозы в крови в группе TGZ были последовательно и значительно ниже
чем в контрольной группе, как до, так и после загрузки глюкозы
(P
Результаты профилактического исследования показали, что уровни TG и NEFA были значительно
ниже в группе TGZ (P
Терапевтический TGZ: средний прием пищи TGZ и контрольных групп
(группа ТГЗ, 26,5 ± 0,5 г / сут, контрольная группа, 26,0 ± 0,9 г / сут).
Высокий уровень глюкозы в крови наблюдался как в ТГЗ, так и контрольных группах через 12 недель
возраст, до введения ТГЗ (группа ТГЗ, 610,1 ± 18,1 мг / дл, контроль
группа, 576,9 ± 28,8 мг / дл; Р> 0,05). Высокая кровь
уровень глюкозы сохранялся в контрольной группе, тогда как группа TGZ продемонстрировала снижение
уровень глюкозы в крови с 13-недельного возраста, наиболее заметно через 1 неделю после введения ТГЗ
(P
В обеих группах уровень глюкозы в крови достиг пика через 2 мин после загрузки глюкозы и уменьшался
постепенно после этого; уровни глюкозы в крови в группе TGZ были значительно ниже
чем в контрольной группе, как до, так и после загрузки глюкозы
(Р 0,05) (фиг.3F).
Терапевтическое исследование показало, что уровни TG и NEFA в плазме были значительно ниже в
TGZ (P
T2DM — это заболевание, в первую очередь характеризующееся хронической гипергликемией из-за дисбаланса
между секрецией инсулина и чувствительностью. В настоящем исследовании рассматривается участие
резистентность к инсулину в начале и прогрессировании диабета в fa / fa
крысы.
Сравнительное исследование с крысами Wistar показало, что крысы fa / fa выше
резистентность к инсулину. Этот профиль инсулина согласуется с нашими предыдущими данными [7] и с прошлыми исследованиями, в которых сообщается, что жирные крысы Цукера
с Leprfa проявляют ожирение, резистентность к инсулину и
гиперинсулинемия [3, 8, 21]. Уровень резистентности к инсулину
постоянный от 5 до 11 недель. Крысы fa / fa также имеют высокую плазму
уровни инсулина в возрасте 5 недель с пониженным уровнем в возрасте 9 и 11 недель. Эта
снижение плазменного инсулина может быть связано с дисфункцией поджелудочной железы, подобной той, которая
наблюдается у крыс WBN / Kob [1, 16]. Профиль инсулина, найденный в нашем исследовании, показывает, что метаболический
аномалии, наблюдаемые у крыс fa / fa, соответствуют определению T2DM. В сравнении
к родительским штаммам крысы fa / fa характеризуются более ранним началом
диабет и более тяжелая дисфункция поджелудочной железы. Последняя особенность отличает
fa / fa крыс от крыс диабетических жирных крыс Zucker (ZDF), которые широко используются
как животная модель T2DM с ожирением. Будущие исследования по изучению генетического фона
крыс fa / fa необходимы для дальнейшей дифференциации fa / fa
крыс с других моделей животных T2DM, включая крыс ZDF.
Затем мы исследовали вклад резистентности к инсулину к началу и прогрессированию
T2DM у крыс fa / fa с использованием TGZ, сенсибилизатора инсулина. TGZ является прототипом
тиазолидиндиона, которое, как сообщается, улучшает резистентность к инсулину через его
действие на рецептор-активирующее пероксисома (PPARγ) [4]. Предыдущие исследования показали, что TGZ способствует апоптозу
гипертрофические / крупные адипоциты и дифференциация преадипоцитов на небольшие адипоциты
[6, 13, 19]. Большие адипоциты дают значительное количество
резистином, свободными жирными кислотами и фактором некроза опухолей альфа, что ухудшает передачу сигналов инсулина
в печени и скелетных мышцах, вызывая резистентность к инсулину [13].
В настоящем исследовании TGZ-обработка крыс fa / fa приводила к
значительное ингибирование гипергликемии и снижение резистентности к инсулину в обоих случаях
профилактических и терапевтических исследований. Доза TGZ, используемая в этом исследовании, эквивалентна
130-140 мг / кг и часто используется в фармакологических исследованиях крыс [4, 9, 17]. Лечение с использованием TGZ у крыс fa / fa
снижение уровней TG и T-Chol в плазме в настоящем исследовании; эти плазмо-липидные эффекты
в соответствии с ранее сообщенными данными как из экспериментов человека, так и животных [11, 18]. В
Кроме того, лечение ТГЗ привело к значительному увеличению массы тела (данные не показаны),
что является типичным неблагоприятным эффектом производных тиазолидиндиона [14, 15].
Текущие и предыдущие [7] исследования показали, что
крысы fa / fa проявляют гиперинсулинемию в возрасте 5 и 7 недель, но это
после этого постепенно снижаются уровни инсулина в плазме. Высокий уровень раннего инсулина может
представляют собой компенсацию высокой резистентности к инсулину при гипергликемии, возникающей при плазме
уровень инсулина в конечном итоге падает. Ранее сообщалось, что поврежденные β-клетки поджелудочной железы
предшествуют наступлению гипергликемии [1, 2]. Объем секретаста инсулина, измеренный ИВГТТ,
был усилен ТГЗ в нашем профилактическом исследовании; однако уровни плазменного инсулина в TGZ-обработанном
крыс в возрасте 8 и 9 недель, когда уровни инсулина в плазме резко снижались, были ниже
чем у контрольных крыс. Уровни инсулина в возрасте 7, 10 и 11 недель были
сопоставимыми. Точный механизм, ответственный за это наблюдение, не ясен. это
маловероятно, что более высокая секреторная способность инсулина наблюдается при лечении ТГЗ
крысы fa / fa происходят из-за прямых эффектов TGZ на панкреатические β-клетки,
которые предотвращают панкреатит / некроз, поскольку TGZ не имеет прямого противовоспалительного или
противогрибковое действие. Одно из возможных объяснений заключается в том, что улучшение резистентности к инсулину
TGZ приводит к уменьшению количества инсулина, необходимого для поддержания нормальной крови
глюкозы, тем самым защищая поджелудочные β-клетки от истощения инсулина
секреция.
Взятые вместе, данные в текущем исследовании и предыдущих исследованиях показывают, что
крысы fa / fa проявляют резистентность к инсулину с раннего возраста, но
появление гипергликемии предотвращается через компенсаторную усиленную секрецию инсулина.
Хотя прямых доказательств не хватает, предполагается, что, поскольку возраст крыс, наложенное бремя
компенсирующей гиперсекрецией инсулиновых выхлопов панкреатических β-клеток, что приводит к
нарушение секреции инсулина и развитие диабета. После начала диабета,
хроническая гипергликемия развивается в результате тяжелой резистентности к инсулину и нарушенного инсулина
секреция. Кроме того, бремя на поджелудочную железу вызывает необратимые изменения в β
клеток, что еще более усугубляет патофизиологические механизмы, связанные с диабетом.
Патологический анализ необходим для подтверждения нашей гипотезы.
Таким образом, наше исследование показывает, что крысы fa / fa обладают резистентностью к инсулину
и нарушенной секреции инсулина, и что резистентность к инсулину определенно участвует в
наступление и прогрессирование диабета у этих крыс. Крысы fa / fa как модели
T2DM полезны для выяснения патофизиологических механизмов T2DM, которые являются
связанные с развитой дисфункцией поджелудочной железы и ожирением, а также с развитием
новых антидиабетических средств.
Это исследование было частично поддержано грантом в помощь научным
Исследование (стартап) 20880029 от Японского общества содействия развитию науки, Министерство
Образования, культуры, спорта, науки и техники Японии и гранта исследовательского проекта
награжден Университетом Азабу. Авторы хотели бы поблагодарить доктора Хирооши Хорикоши за его
проницательные дискуссии.
Source: rupubmed.com
Источник