При диабете группы антигипертензивных препаратов

Prof. B.Ya.Zonis, MD, Head, Department of Arterial Hypertensions, Rostov Regional Cardiological Dispensary

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) – два заболевания, довольно часто сочетающиеся у одного больного. Так, по данным многочисленных исследований, у 50 – 75% больных СД отмечается повышенное артериальное давление, причем значительно чаще у больных инсулиннезависимым СД (ИНСД). Развивающаяся при ИНСД гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность приводят к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек, а следовательно, к задержке жидкости в организме. Повышается также чувствительность сосудистой стенки к действию вазоконстрикторов (ангиотензин, катехоламины). Более того, гиперинсулинемия стимулирует рост сосудистого эндотелия, приводит к гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки и сужению просвета сосудов. И, наконец, гиперинсулинемия стимулирует симпатико-адреналовую систему на уровне вентромедиальных отделов гипоталамуса. Не исключено и повышение чувствительности адренорецепторов. Все указанные механизмы способны вызвать развитие АГ [1, 2]. С другой стороны, у большинства больных АГ также отмечаются гиперинсулинемия, инсулиновая резистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Более того, исследованиями последних лет показано, что риск развития ИНСД у больных АГ, длительное время принимавших некоторые антигипертензивные средства, в 5 – 6 раз выше. Это позволило ряду авторов рассматривать АГ как фактор риска развития ИНСД [3, 4]. Однако, вне зависимости от первопричины, оба эти заболевания приводят к общим осложнениям – обширному поражению сосудистого русла, прогрессированию атеросклероза и связанному с этим развитию инсульта, инфаркта миокарда, почечной недостаточности. Естественно, что при наличии у больного и АГ, и СД риск развития этих осложнений значительно повышается. Именно поэтому сочетание АГ и СД является прогностически очень неблагоприятным и создает большие сложности в выборе тактики лечения этих больных, поскольку, с одной стороны, необходимо компенсировать нарушения углеводного обмена, а с другой – нормализовать величину артериального давления (АД). Более того, поскольку у больных этой группы отмечается синдром метаболических расстройств, необходима нормализация липидного, водно-электролитного, пуринового и других видов обмена. Однако и этого недостаточно, поскольку конечной целью терапии является улучшение качества жизни больного и предотвращение развития серьезных, нередко опасных для жизни, осложнений. Последнее, наряду с адекватной коррекцией углеводного обмена, в значительной мере относится к антигипертензивной терапии, поскольку правильный выбор препарата, снижающего АД, в значительной мере определяет прогноз у конкретного больного. Поэтому перед началом антигипертензивной терапии у больных АГ с СД врачу необходимо решить несколько вопросов:   

   1. При каком уровне АД следует начинать антигипертензивную терапию?
   2. С какого препарата следует начинать антигипертензивную терапию?
   3. Каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии?

   В настоящее время общепринятым является пограничная величина АД 140/90–95 мм рт. ст. При повышении АД выше указанного уровня следует начинать антигипертензивную терапию. Однако в ряде крупных исследований показано, что у больных СД при АД 140/90 мм рт. ст. прирост альбуминурии составляет около 25% в год, а у больных с величиной АД 120/75 мм рт. ст. нарастание альбуминурии не происходит. По мнению экспертов ВОЗ, при уровне систолического АД даже ниже 140 мм рт. ст. и диастолического АД 85 мм рт. ст. следует начинать антигипертензивную терапию [5]. В то же время следует помнить, что у большинства больных АГ и СД имеются отчетливые нарушения липидного обмена, характерные для активно прогрессирующего атеросклероза, диабетическая ангио- и нейропатия, приводящие к развитию ишемической болезни сердца, энцефалопатии, нарушению функции почек. Следовательно, резкое и значительное снижение АД может привести к нарушениям коронарного и церебрального кровотока и вызвать ряд серьезных осложнений. Поэтому, на наш взгляд, к этому вопросу следует подходить строго индивидуально, с учетом клинической картины заболевания, степени выраженности атеросклеротических изменений, состояния коронарного и мозгового кровотока, функционального состояния почек.
   Второй сложный вопрос касается лекарственных средств, используемых для снижения АД у больных СД. В последние годы выделены 4 группы основных антигипертензивных средств:
   1) b-адреноблокаторы;
   2) диуретики;
   3) антагонисты кальция;
   4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
   По антигипертензивной эффективности лекарственные средства всех четырех групп примерно одинаковы. В то же время существуют довольно серьезные различия в их влиянии на метаболизм, кровообращение и функциональное состояние различных органов и регулярных систем организма.
   b-Адреноблокаторы – наиболее часто используемые антигипертензивные препараты в последние 30 лет. Однако у больных СД их применение строго ограничено. Это обусловлено, в первую очередь, их отрицательным влиянием на углеводный и липидный метаболизм. Неселективные b-адреноблокаторы подавляют активность b2-адренорецепторов, в том числе и в клетках поджелудочной железы, ответственных за выработку инсулина. Таким образом, нарушается секреция инсулина. Происходит и повышение инсулиновой резистентности, обусловленное, по-видимому, ухудшением периферического кровотока в скелетных мышцах. Более того, b-адреноблокаторы нарушают восстановление уровня глюкозы в крови после гипогликемии. Последнее может быть связано как с блокадой адренозависимого гликогенеза, так и с подавлением секреции основного контринсулярного гормона – глюкагона. Способность b-адреноблокаторов пролонгировать гипогликемию особенно опасна у больных СД, поскольку эти препараты маскируют и клинические проявления гипокликемии (тахикардию, дрожь, потливость). Исследованиями последних лет показано, что возникновение гипогликемического состояния на фоне приема b-адреноблокаторов может провоцировать развитие гипертензивного криза [6].
   Длительный прием b-адреноблокаторов вызывает увеличение концентрации триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности, снижая содержание холестерина липопротеидов высокой плотности. Это действие препаратов более выражено у неселективных b-адреноблокаторов. Поскольку у больных СД в большинстве случаев имеется дислипидемия, применение b-адреноблокаторов может значительно ухудшить показатели липидного обмена, способствуя прогрессированию атеросклероза.
   Неселективные b-адреноблокаторы могут вызывать ишемию почек и снижение скорости клубочковой фильтрации [7], нарушенной у большинства больных СД. Длительный прием b-адреноблокаторов у некоторых больных приводит к нарушениям периферического кровотока и вызывает импотенцию, что крайне нежелательно. Описанные побочные действия значительно менее выражены при терапии селективными b1-адреноблокаторами. Поэтому, если прием неселективных b-адреноблокаторов противопоказан у больных СД, использование селективных препаратов в случаях необходимости может быть рекомендовано. Однако следует помнить, что при увеличении дозы селективность препаратов значительно снижается и может даже исчезать.
   Диуретики давно используются в лечении АГ. Казалось бы, что у больных СД, имеющих в той или иной степени объемзависимый механизм АГ, использование мочегонных средств было бы патогенетически обоснованным. Однако выраженное негативное воздействие этих препаратов на углеводный и жировой обмены в значительной мере ограничивают их применение.
   Прием большинства диуретиков приводит к подавлению секреции инсулина и снижению чувствительности к нему клеток мышечной и жировой ткани. Это объясняется развитием гипокалиемии и снижением концентрации калия в тканях [8]. При длительном приеме мочегонных средств в большинстве случаев развивается гипергликемия [9, 10]. Кроме того, они вызывают серьезные нарушения липидного обмена. На фоне терапии диуретиками повышается концентрация общего холестерина (за счет холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности) и триглицеридов, при неизменной либо сниженной концентрации липопротеидов высокой плотности [10, 11]. Таким образом, прием диуретиков у больных СД может в значительной мере усугубить уже имеющиеся у них нарушения липидного обмена.
   Мочегонные препараты могут вызвать у больных СД ортостатическую гипотензию за счет снижения объема плазмы крови на фоне диабетической нейропатии [12]. Имеются данные о снижении потенции у мужчины на фоне терапии диуретиками, что явно нежелательно у больных СД, уже имеющих эти нарушения.
   Описанные побочные действия мочегонных препаратов в значительной мере зависят от дозы используемых препаратов. Показано, что малые дозы диуретиков существенно не влияют на углеводный и жировой метаболизм и, по мнению ряда авторов, на ранних стадиях заболевания возможно использование малых доз препаратов. Однако следует отметить, что рекомендуемые малые дозы (например, гипотиазид по 12,5 – 25 мг 1 – 3 раза в неделю) не всегда достаточны для снижения АД. В последние годы появились новые мочегонные средства, например, индапамид, прием которого в значительно меньшей степени влияет на липидный и углеводный метаболизм. Однако данных по его эффективному использованию у больных СД еще явно недостаточно [13].
   Антагонисты кальция прочно вошли в арсенал основных антигипертензивных средств благодаря своей высокой гипотензивной активности и значительно меньшим числом побочных проявлений. В то же время использование этих препаратов у больных СД имеет свои особенности. Так, проведенный сравнительный анализ различных групп антагонистов Са показал, что некоторые дигидропиридины могут ухудшать углеводный метаболизм, в то время как прием верапамила улучшает толерантность к глюкозе за счет усиления ее захвата гепатоцитами [14]. Кроме того, исследованиями in vitro показана способность верапамила подавлять секрецию основного контринсулярного гормона – глюкагона. В проведенных нами исследованиях было показано, что эффективная антигипертензивная терапия пролонгированным верапамилом у больных АГ с ИНСД позволила к концу 4 – 6 нед терапии снизить дозу пероральных сахароснижающих препаратов в среднем на 21,2±4,5%. И, наконец, в отличие от производных дигидропиридонов изоптин не вызывает рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы.
   Антагонисты кальция оказывают антиатеросклеротическое действие, защищая артериальную стенку от перегрузки Са, влияя на ее проницаемость. В эксперименте показано, что антагонисты Са тормозят образование атеросклеротических бляшек, агрегацию тромбоцитов и снижают синтез серотонина. В недавно проведенных нами исследованиях убедительно показана способность пролонгированного верапамила существенно улучшать показатели липопротеидограммы у больных АГ с ИНСД [15]. В то же время нифедипин может вызывать ухудшение венозного оттока из головного мозга («синдром обкрадывания»), что у больных с диабетической нейропатией может привести к развитию ортостатической гипотензии. Учитывая тот факт, что у большинства больных АГ с СД имеются атеросклеротические изменения коронарных и церебральных сосудов, рефлекторная активация симпатико-адреналовой системы под влиянием нифедипина крайне нежелательна.
   Существуют определенные особенности и во влиянии различных антагонистов Са на функцию почек. Так, под влиянием нифедипина может увеличиваться альбуминурия, в то время как прием верапамила приводит к снижению протеинурии. Последнее обусловлено дилатацией не только приносящих, но и выносящих артериол клубочков.
   Проведенные нами исследования показали, что длительный прием пролонгированного верапамила у больных АГ с ИНСД приводит к исчезновению протеинурии и микроальбуминурии, нормализации скорости клубочковой фильтрации.
   Таким образом, у больных АГ на фоне СД с нефропатией предпочтительнее использование верапамила, поскольку последний в значительно большей степени улучшает внутрипочечную гемодинамику.
   Эффективность использования ингибиторов АПФ, особенно у больных с сочетанием АГ и СД, в настоящее время не вызывает сомнения у большинства специалистов. Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулиновой резистентности и улучшению метаболизма глюкозы. Обычно эти эффекты препаратов связывают с увеличением образования брадикинина. В то же время улучшение микроциркуляции под влиянием ингибиторов АПФ способствует оптимизации транспорта инсулина и глюкозы к тканям. Повышение чувствительности клеток к инсулину и увеличение утилизации глюкозы под влиянием ингибиторов АПФ бывает настолько выраженным, что может вызвать гипогликемическое состояние. У некоторых больных СД прием этих препаратов может приводить к появлению ложноположительной реакции на ацетон в моче [10]. Все это диктует необходимость тщательного гликемического контроля.
   В большинстве работ отмечается положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных АГ с СД. Наш опыт показывает, что под влиянием терапии эналаприлом у больных АГ с ИНСД отмечается, хотя и слабо выраженная, положительная динамика концентрации общего холестерина и его фракций [15]. Кроме того, эти препараты уменьшают концентрацию серотонина и снижают агрегацию тромбоцитов. Это позволяет говорить и о некотором антиатерогенном действии ингибиторов АПФ. Общеизвестно ренопротекторное действие этих препаратов у больных АГ с СД. Этот эффект достигается не только за счет эффективного снижения АД, но и в значительной степени особенностью действия ингибиторов АПФ. Последние оказывают выраженное дилататорное действие на выносящую артериолу клубочков. Таким образом, релаксация афферентной артериолы (за счет снижения АД) и дилатация эфферентной артериолы снижают внутриклубочковое давление. Это препятствует прогрессированию нефропатии у больных АГ с СД. Более того, малые дозы ингибиторов АПФ показаны больным СД даже без АГ. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что эналаприл и некоторые другие ингибиторы АПФ уже к 4 – 6 нед терапии приводят к исчезновению протеинурии и микроальбуминурии, нормализации скорости клубочковой фильтрации у больных АГ с ИНСД. Происходит также и нормализация активности ренин-ангиотензин-альдестероновой системы.
   Таким образом, предпочтительными антигипертензивными препаратами у больных АГ с СД следует считать антагонисты кальция, преимущественно верапамил, и ингибиторы АПФ. Проведенные нами сравнительные исследования эффективности пролонгированного верапамила и эналаприла показали, что при практически одинаковой антигипертензивной активности обоих препаратов ренопротекторный эффект более выражен у ингибитора АПФ, а положительные влияния на метаболизм – у антагониста кальция. Вероятно, использование комбинации этих препаратов будет оказывать еще более благоприятный эффект у больных АГ с СД. За рубежом уже появились комбинированные препараты, в состав которых входят ингибитор АПФ и верапамил, уже первые результаты показали их высокую эффективность.
   И, наконец, каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии у больных СД? Естественно, что этим больным наряду с постоянным контролем величины АД необходимо и постоянное наблюдение за уровнем гликемии. Однако и этого недостаточно. Учитывая изложенное, у больных АГ и СД, находящихся на постоянной антигипертензивной терапии, необходимо контролировать уровень общего холестерина и, по возможности, его фракций. Это особенно важно, поскольку и при СД, и при АГ наряду с ангиопатией идет прогрессирование атеросклероза. Важно также контролировать баланс калия в организме. Необходимо у больных АГ и СД в процессе антигипертензивной терапии проводить контроль функционального состояния почек путем определения суточной протеинурии, микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации, величины почечного кровотока и выделительной функции почек. Это позволяет предотвратить развитие и прогрессирование нефропатии – одного из наиболее частых осложнений у больных АГ с СД. Обязательно также в процессе антигипертензивной терапии оценивать функцию сердца, состояние коронарного и мозгового кровотока.
   Таким образом, адекватная, индивидуально подобранная антигипертензивная терапия у больных СД и АГ с последующим эффективным контролем в значительной мере улучшает прогноз заболевания и снижает риск развития серьезных осложнений.

Литература:

   1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля//Русский медицинский журнал .- 1997;5 (9):583–6.
   2. Feener EP, King GL. Vascular dysfunction in diabetes mellitus // Lancet – 1997. – V. 350. – Suppl. 1. – P. 9–13.
   3. Reaven GV. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes 1988;37:1595–607.
   4. Nilsson P. et al. Hyperinsulinaemia and other metabolic disturbances in well-controlled hypertensive men and women: an epidemiological study // J. Hypertens 1990;8:953–9.
   5. Борьба с артериальной гипертензией // Доклад Комитета экспертов ВОЗ. – Серия технических докладов ВОЗ. – Женева, 1996.
   6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. b-адреноблокаторы. – М., 1996, – 95 с.
   7. Зонис Б.Я. Адреноблокирующие средства в диагностике и лечении артериальных гипертензий. – Ростов-на-Дону, 1992 – 125 с.
   8. Lithell HO. et al. Insulin sensitivity in newly detected hypertensive patients: influence of captopril and other antihypertensive agents on insulin sensitivity and related biological parameters // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991;15 (Suppl. 5): 46–52.
   9. Mattock MB. et al. Glucose intolerance during diuretic therapy // Diabetes 1992;41:736–41.
   10. Тюренков И.Н., Тихонов В.П. Средства современной фармакотерапии гипертонической болезни. — М., 1993 – 154 с.
   11. Мазур Н.А. Гипертоническая болезнь: индивидуальный подход к выбору терапии // Русский медицинский журнал 1997;5 (9): 588–93.
   12. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) – СПБ, 1995 – 309 с.
   13. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечение // Кардиология 1997;11:81 – 90.
   14. Chtllingsworth MC, Kendall MJ, Wright AB. et al. The effects of verapamil, diltiazem, nifedipine and propranolol on metabolic control in hypertensives with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Human Hypertension 1989;3:33.
   15. Zonis B, Volkova N, Golubenkova N. The hypertensive therapy effects on lipoprotein metabolism by hypertensive patients with non- insulin depended diabetes mellitus // Atherosclerosis 1997;134 (1,2):385.